Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 24(3):127. DOI
Lượt xem: 51 Lượt tải PDF: 3
Nguyễn Thành Trung*, Nguyễn Thiện Hải*
Mở đầu: Repaglinid là một thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Do tính tan repaglinid kém (nhóm II BCS) nên sinh khả dụng (SKD) thấp. Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD. Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid và ứng dụng bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt theo USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk).
Phương pháp nghiên cứu: Độ tan repaglinid được cải thiện bằng phương pháp dùng chất diện hoạt; tạo hệ phân tán rắn (HPTR); kết tinh hoạt chất trên bề mặt; HPTR kết hợp hấp phụ bề mặt; tạo phức bao với β-cyclodextrin và dùng chất điều chỉnh pH. Từ đó xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén repaglinind 2 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, nâng cỡ lô 10000 viên, đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với thuốc đối chiếu. Hàm lượng repaglinid trong các thử nghiệm được định lượng bằng phương pháp HPLC.
Kết quả: Repaglinid kết hợp với meglumin và poloxamer 188 (2:1:1) cải thiện độ tan tốt nhất với trên 90% repaglinid phóng thích sau 5 phút. Viên nén chứa 2 mg repaglinid cải thiện độ tan được bào chế thành công ở quy mô 10000 viên bằng phương pháp xát hạt ướt đạt tiêu chuẩn cơ sở, độ hòa tan đạt yêu cầu USP 40 (trên 97% repaglinid phóng thích sau 30 phút) và tương đương với thuốc đối chiếu trong môi trường pH 1,2 (trên 85% repaglinid phóng thích sau 15 phút), cao hơn trong pH 4,5 (87,06% > 74,43%) và pH 6,8 (90,68% > 47,27%). Phương pháp HPLC định lượng repaglinid trong các thử nghiệm được thẩm định đạt yêu cầu quy trình phân tích.
Kết luận: Độ tan của repaglinid được cải thiện thành công bằng sử dụng chất điều chỉnh pH (meglumin) kết hợp chất diện hoạt (poloxamer 188). Từ đó ứng dụng bào chế viên nén repaglinid 2 mg với cỡ lô 10000 viên có độ hòa tan đạt yêu cầu của USP 40. Quy trình bào chế cho thấy có sự lặp lại, có thể nâng lên quy mô lớn và có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn.
Từ khóa: repaglinid, cải thiện độ tan, chất điều chỉnh pH, meglumin
Introduction: Repaglinide is a glinide derivatives used in the treatment of type 2 diabetes mellitus belongs to BCS Class II drug with low aqueous solubility, thus its oral bioavaiability is low. Improvement of repaglinide solubility will improve bioavailability. The aim of this study was to improve the dissolution of repaglinide from which formulated repaglinide 2 mg tablets with the dissolution is similar to that of the reference product namely Novonorm® (Novo Nordisk).
Methods: The improvement of repaglinide solubility was investigated by using the surfactants, solid dispersion, solvent deposition, solid deposition adsorbate, inclusion complexation with β-cyclodextrin and the pH modifiers. The formula complied with the dissolution of USP 40 specification were selected and applied to formulate the repaglinide 2 mg tablets with the dissolution profile met the required specification. Batch size of the manufacturing process was scaled-up to 10000 units and the final products were evaluated their dissolution profiles and compared with the reference product. HPLC method was used to determine repaglinide in the dissolution test and the products.
Results: Repaglinide, meglumine (pH modifier) and poloxmer 188 (surfactant) in ratio of 2:1:1 (w/w/w) showed the dissolution profiles met the USP 40 specification and used to formulate repaglinide 2 mg tablets by wet granulation with the scale up to 10000 units. The manufacturing process showed the stability and repeatability. The final products showed that the dissolution profiles met the USP 40 specification and were equal to the reference product in pH 1,2 and higher than those in pH 4.5 and pH 6.8 dissolution media. Validation of analytical procedures of HPLC method for determining repaglinide met requirements for analytical application.
Conclusion: Repaglinide solubility was successfully improved by using meglumine and poloxamer 188. This result was applied to formulate the repaglinide 2 mg tablets in batch size of 10000 units with the dissolution profiles complied with the USP 40 specification. Manufacturing process and final products showed the stability and can be applied in practicality.
Keywords: repaglinide, improvement of solubility, pH modifier, meglumine
